张戈教授率领团队成功创立靶向非编码核酸miRNA靶点的天然产物虚拟筛选新策略

2020年6月1日

 

由技术开发部主任兼罗守辉骨与关节疾病研究所副所长张戈教授丶黄英豪博士中医药讲座教授吕爱平院长以及香港中文大学中医学院助理院长张保亭教授共同指导的研究团队,针对小分子核糖核酸(miRNA)的天然产物虚拟筛选建立出崭新的药物研发策略,相关研究成果最近在国际著名学术期刊《Advanced Science》(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.201903451)上发表。

miRNA是种长约21至23个核苷酸的核糖核酸(RNA)分子,广泛存在於真核生物中,并可调节基因的表达。大量研究证实miRNA在许多病理生理过程中发挥重要作用。团队分析不同种属的miRNA数据库,发现miRNA和信使核糖核酸(mRNA)在相互作用的过程中可形成独特的回圈(loop)结构。此结构与其引导的AGO蛋白在空间位置上非常接近。由miRNA丶mRNA和AGO蛋白组成的复合体具有成为药物靶点的高度结构特异性,故此团队提出结合以结构途径(structure-based)和知识途径(knowledge-based)为本的方式,对miRNA靶点进行虚拟药物筛选。落实虚拟筛选的策略後,便须考虑供筛选的小分子化合物的来源。研究团队顺利从众多传统中药和天然产物中,选取出针对miRNA丶mRNA和AGO蛋白复合体的先导化合物。

团队从浩瀚的中药和天然产物库中找到两类小分子,可分别靶向miRNA214-ATF4-AGO复合体和miRNA214-TRAF3-AGO复合体。团队随後通过一系列体外细胞活性验证实验筛选出天然产物小分子OB-4,并应用早前设计的成骨细胞靶向递送系统(Zhang G, et al. Nature Medicine 2012; Liang C, et al. Nature Medicine 2015)把OB-4传送到成骨细胞,抵抗成骨细胞特定miR-214转基因老鼠的成骨能力降低表型。研究团队同时筛选出另一天然产物小分子OC-3,应用其设计的破骨细胞靶向递送系统(Liu J, et al. Biomaterials 2015)把OC-3传送至破骨细胞,从而提升骨质吸收能力,逆转老鼠破骨细胞特定miR-214的骨表型。值得一提的是,同一个miRNA214用於不同的mRNA(在成骨细胞是ATF4 mRNA,在破骨细胞是TRAF3 mRNA),其结构分数在虚拟筛选中会出现巨大差异,这表示团队应用在天然产物库的虚拟筛选具有高度特定性质,对基於非编码核酸miRNA的药物发现有莫大帮助。
 

张戈教授

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