張戈教授率領團隊成功創立靶向非編碼核酸miRNA靶點的天然產物虛擬篩選新策略

2020年6月1日

 

由技術開發部主任兼羅守輝骨與關節疾病研究所所長張戈教授、黃英豪博士中醫藥講座教授呂愛平院長以及香港中文大學中醫學院助理院長張保亭教授共同指導的研究團隊,針對小分子核糖核酸(miRNA)的天然產物虛擬篩選建立出嶄新的藥物研發策略,相關研究成果最近在國際著名學術期刊《Advanced Science》(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.201903451)上發表。

miRNA是種長約21至23個核苷酸的核糖核酸(RNA)分子,廣泛存在於真核生物中,並可調節基因的表達。大量研究證實miRNA在許多病理生理過程中發揮重要作用。團隊分析不同種屬的miRNA數據庫,發現miRNA和信使核糖核酸(mRNA)在相互作用的過程中可形成獨特的迴圈(loop)結構。此結構與其引導的AGO蛋白在空間位置上非常接近。由miRNA、mRNA和AGO蛋白組成的複合體具有成為藥物靶點的高度結構特異性,故此團隊提出結合以結構途徑(structure-based)和知識途徑(knowledge-based)為本的方式,對miRNA靶點進行虛擬藥物篩選。落實虛擬篩選的策略後,便須考慮供篩選的小分子化合物的來源。研究團隊順利從眾多傳統中藥和天然產物中,選取出針對miRNA、mRNA和AGO蛋白複合體的先導化合物。

團隊從浩瀚的中藥和天然產物庫中找到兩類小分子,可分別靶向miRNA214-ATF4-AGO複合體和miRNA214-TRAF3-AGO複合體。團隊隨後通過一系列體外細胞活性驗證實驗篩選出天然產物小分子OB-4,並應用早前設計的成骨細胞靶向遞送系統(Zhang G, et al. Nature Medicine 2012; Liang C, et al. Nature Medicine 2015)把OB-4傳送到成骨細胞,抵抗成骨細胞特定miR-214轉基因老鼠的成骨能力降低表型。研究團隊同時篩選出另一天然產物小分子OC-3,應用其設計的破骨細胞靶向遞送系統(Liu J, et al. Biomaterials 2015)把OC-3傳送至破骨細胞,從而提升骨質吸收能力,逆轉老鼠破骨細胞特定miR-214的骨表型。值得一提的是,同一個miRNA214用於不同的mRNA(在成骨細胞是ATF4 mRNA,在破骨細胞是TRAF3 mRNA),其結構分數在虛擬篩選中會出現巨大差異,這表示團隊應用在天然產物庫的虛擬篩選具有高度特定性質,對基於非編碼核酸miRNA的藥物發現有莫大幫助。
 

張戈教授

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