張戈教授率領團隊成功創立靶向非編碼核酸miRNA靶點的天然產物虛擬篩選新策略

2020年6月1日

 

由技術開發部主任兼羅守輝骨與關節疾病轉化醫學研究所副所長張戈教授、院長兼黃英豪博士中醫藥講座教授呂愛平教授以及香港中文大學中醫學院助理院長張保亭教授共同指導的研究團隊,針對小分子核糖核酸(miRNA)靶點的天然產物虛擬篩選建立出嶄新的藥物研發策略,相關研究成果最近在國際著名學術期刊《Advanced Science》(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.201903451)上發表。

miRNA是種長約21至23個核苷酸的核糖核酸(RNA)分子,廣泛存在於真核生物中,並可調節基因的表達。大量研究證實miRNA在許多病理生理過程中發揮重要作用。團隊分析不同種屬的miRNA數據庫,發現miRNA和信使核糖核酸(mRNA)在相互作用的過程中可形成獨特的迴圈(loop)結構。此結構與其引導的AGO蛋白在空間位置上非常接近。由miRNA、mRNA和AGO蛋白組成的複合體具有成為藥物靶點的高度結構特異性,故此團隊提出一種同時結合基於結構途徑(structure-based)和知識途徑(knowledge-based)來針對miRNA靶點進行虛擬藥物篩選的策略。在落實虛擬篩選的策略後,便須考慮供篩選的小分子化合物的來源。團隊順利從眾多傳統中藥和天然產物中,選取針對miRNA、mRNA和AGO蛋白組成的複合體的先導化合物。

團隊主要成員兼整合生物信息醫學與轉化科學研究所高級研究員萬悠揚循知識途徑運用機器學習演算法給出能夠預測與loop(miRNA與mRNA非互補區)和AGO作用的小分子。再通過結構途徑,根據結合自由能大小預測相應的結合位點。小分子與loop結合的質譜鑒定結果以及基於AGO蛋白的拉下(pull-down)實驗證實這個嶄新虛擬篩選策略準確可靠。團隊從浩瀚的中藥和天然產物庫中找到兩類化合物集,可分別靶向miRNA214-ATF4-AGO複合體和miRNA214-TRAF3-AGO複合體。團隊隨後通過一系列體外細胞活性驗證實驗選出兩種天然產物,分別為小分子OB-4(來源於槐)和OC-3(來源於芸香)。

張戈教授團隊的倪帥健博士和博士研究生王璐瑤、呂愛平教授團隊的官道剛博士以及張保亭教授團隊的卓振建博士亦有參與是次項目。

 

張戈教授

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